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說(shuō)到醫(yī)療器械加速老化實(shí)驗(yàn)，加速老化簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案是醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)獲得新產(chǎn)品的關(guān)鍵性能和有效期數(shù)據(jù)的重要手段。該方法獲得的結(jié)果具有保守性，加速老化試驗(yàn)的有效期和實(shí)時(shí)老化獲得的結(jié)果相比要短。這一方案是假設(shè)所有材料按照零級(jí)和一級(jí)反應(yīng)速率關(guān)系確定的，在整個(gè)研究的時(shí)間框架內(nèi)反應(yīng)物質(zhì)的提供是保持恒定的。為了獲得更加可靠的結(jié)果，應(yīng)充分了解降解反應(yīng)化學(xué)，選擇中等的老化溫度可以使誤差因素降到最小，要充分了解一些對(duì)升高溫度敏感的反應(yīng)物質(zhì)。采用任何加速老化試驗(yàn)方法，在沒(méi)有獲得實(shí)時(shí)/大氣環(huán)境試驗(yàn)結(jié)果前都是有風(fēng)險(xiǎn)的。如論如何，設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方法提供的數(shù)據(jù)最終應(yīng)滿足產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求。

老化試驗(yàn)方案的一般原則

不管采用何種加速老化試驗(yàn)方案，在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)必須考慮各種影響因素 ：

(1) 在確立加速老化試驗(yàn)方案時(shí)，選擇的環(huán)境條件應(yīng)代表在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品失效的條件。

(2) 驗(yàn)證試驗(yàn)可以作為破壞試驗(yàn)的補(bǔ)充替代，驗(yàn)證試驗(yàn)要求在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)，然后返回到老化環(huán)境中繼續(xù)試驗(yàn)，然而這種方法只適用于當(dāng)驗(yàn)證試驗(yàn)值的選擇不會(huì)削弱檢測(cè)的產(chǎn)品性能時(shí)。

(3) 當(dāng)使用的加速老化試驗(yàn)?zāi)Ｐ彤a(chǎn)生非線形關(guān)系時(shí)，表明在某些溫度，而不是所有試驗(yàn)溫度發(fā)生了多發(fā)性化學(xué)反應(yīng)，二級(jí)或三級(jí)復(fù)合反應(yīng)或自動(dòng)催化反應(yīng)。在這種情況下，增加溫度會(huì)不利于惡化在工作或儲(chǔ)存條件下的材料性能。在這樣的情況下，應(yīng)考慮在儲(chǔ)存條件或正常使用條件下進(jìn)行老化試驗(yàn)。

(4) 如果可能，采用的加速老化試驗(yàn)，應(yīng)在高應(yīng)急條件較短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，以便推導(dǎo)主要的失效模式。根據(jù)產(chǎn)品或產(chǎn)品部件主要的降解機(jī)理和應(yīng)急知識(shí)，可以明顯提高試驗(yàn)計(jì)劃的效果，這些應(yīng)急條件可以采用加強(qiáng)的環(huán)境應(yīng)急條件如溫度、氧、化學(xué)物質(zhì)或輻射。通常輻射是最好采用的應(yīng)急條件，因?yàn)榻到馔緩酵ǔ：图訜峄蜓跽T導(dǎo)的降解非常類似。在開(kāi)始正式實(shí)驗(yàn)前用100kGy(10Mrd) 或更高劑量輻射產(chǎn)品，可以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品老化的根本，并且有目標(biāo)的進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于上市的產(chǎn)品，了解產(chǎn)品可能老化失效的模式，可以通過(guò)調(diào)查研究顧客的抱怨文件中取得線索。

(5) 所有試驗(yàn)單位應(yīng)包括構(gòu)成產(chǎn)品的相同成分和部件，采用常規(guī)生產(chǎn)相同的過(guò)程、方法和程序生產(chǎn)的產(chǎn)品。另外，最終包裝產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的消毒周期，需要附加的消毒周期或幾種不同的消毒方法結(jié)合使用可以代表更惡劣的常規(guī)生產(chǎn)情況。

簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案(10度原則)

對(duì)于已經(jīng)表征的高分子材料，加速老化試驗(yàn)的簡(jiǎn)化試驗(yàn)方法是基于進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)在單一加速溫度，并且采用的原則是化學(xué)反應(yīng)速率每增加 10?C 隨 Q10 因子的增大而加速。對(duì)于常用的醫(yī)用高分子所選擇的典型關(guān)系是 Q10=2，也就是說(shuō)在高于使用或儲(chǔ)存溫度時(shí)每增加 10?C 反應(yīng)速度加倍。加速老化試驗(yàn)確定有效期的簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案不能替代復(fù)雜的加速老化試驗(yàn)方案。但是簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案是和零級(jí)、一級(jí)阿列紐斯行為一致的。

這種保守的關(guān)系對(duì)于已經(jīng)表征的大部分醫(yī)用高分子材料是適用的。以下是采用簡(jiǎn)化 10 度原則設(shè)計(jì)加速老化試驗(yàn)的步驟：

(1) 確定高分子配方中的成分，特別是確認(rèn)這些成分的質(zhì)和量，所有的添加劑 ( 例如，抗氧化劑 )、填充劑和加工助劑。將這些成分的材料分別和綜合分析，以確定降解的基本原理，選擇試驗(yàn)方法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)降解的程度和對(duì)產(chǎn)品性能的影響。

(2) 如果在以前的試驗(yàn)中沒(méi)有測(cè)定其他的反應(yīng)速率系數(shù)，選擇反應(yīng)速率系數(shù) Q10=2。

(3) 選擇產(chǎn)品在正常使用和儲(chǔ)存條件的環(huán)境溫度 ( 通常在 20~25?C)。盡管可以選擇其他合理的溫度，對(duì)于大部分一次性使用醫(yī)療器械首選 22?C。

(4) 為了在最大程度上縮短試驗(yàn)時(shí)間，選擇加速老化試驗(yàn)的溫度盡可能高，但應(yīng)該考慮以下限制條件 ：1)老化試驗(yàn)的溫度不能超過(guò)材料的玻璃化溫度 (Tg)，熔融溫度 (Tm)，結(jié)晶形成溫度 (Tα)，或低于 10?C 熱變形溫度 (THDT-10?C)。這個(gè)適用于上述溫度高于大氣溫度的所有材料。2) 選擇的加速老化試驗(yàn)的溫度應(yīng)不超過(guò) 60?C，根據(jù)本方法估計(jì)的準(zhǔn)確性隨著和大氣環(huán)境溫度偏差的增大而降低。3) 如果不涉及特殊的溫度敏感性材料 ( 如聚氯乙烯 )，最適合的首選試驗(yàn)溫度是50~60?C。在 60?C，加速老化的時(shí)間關(guān)系是 3.7 周相當(dāng)于 1 年在大氣環(huán)境 22?C( 室溫 ) 的老化。

(5) 對(duì)于所選擇的加速老化和大氣環(huán)境溫度，試驗(yàn)時(shí)間和有效期的關(guān)系如下 ：

TIMETI = TIMERT/Q10(T1–TRT)/10

這里 T1= 加速老化溫度，TRT= 室溫 ( 大氣環(huán)境 /使用 / 儲(chǔ)存 )，Q10= 反應(yīng)速率系數(shù)。以下是對(duì)這一公式應(yīng)用的示例，如果試驗(yàn)溫度是 50?C，要求產(chǎn)品在22?C( 即 T1=50?C，TRT=22?C，Q10=2) 大氣環(huán)境的有效期相當(dāng)于 5 年，則正確的計(jì)算如下 ：

TIMETI = 260weeks/2(50-22)10 =260/22.8 = 260/6.96 = 37.5 weeks

也就是說(shuō)，在 50?C 進(jìn)行 37.5 周的加速老化時(shí)間相當(dāng)于在大氣環(huán)境溫度 22?C 有效期 5 年 ( 即 7.5 周 / 年 )。

(6) 在某些情況下產(chǎn)品的匹配部件的膨脹系數(shù)不同時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的應(yīng)力和部件失效，溫度需要進(jìn)行高溫 ( 加速老化 ) 和低溫的周期變化，高溫 ( 加速老化 ) 按以上第 4 步的描述選擇溫度，低溫小于 5?C。在低溫條件下，試驗(yàn)時(shí)間不累計(jì)到產(chǎn)品的最終有效期。

(7) 對(duì)某些高分子結(jié)構(gòu)，極端的濕度效應(yīng)影響長(zhǎng)期的性能。如果在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中包括濕度，對(duì)于高濕度條件應(yīng)采用相對(duì)濕度應(yīng)大于 85%，低濕度條件小于 20%。

(8) 在試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)在一定的間隔時(shí)間取樣品進(jìn)行檢測(cè)以測(cè)定產(chǎn)品開(kāi)始出現(xiàn)失效的時(shí)間，但是對(duì)于樣品來(lái)源有困難的，可以不頻繁取樣檢查。

(9) 選擇特殊的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，試驗(yàn)應(yīng)能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)這些性能的任何變化。

(10) 選擇足夠數(shù)量的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，以便在每個(gè)試驗(yàn)間隔獲得的結(jié)果進(jìn)行有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。試驗(yàn)樣品通常是終產(chǎn)品，在某些特殊情況下產(chǎn)品組件和特殊制備的試驗(yàn)樣品也能滿足要求。

(11) 采用和加速老化試驗(yàn)相同批次的產(chǎn)品 / 材料進(jìn)行大氣環(huán)境 ( 實(shí)時(shí) ) 老化試驗(yàn)，老化試驗(yàn)采用相同的方式和時(shí)間間隔分組。另外，為了控制風(fēng)險(xiǎn)，大氣環(huán)境老化產(chǎn)品應(yīng)在試驗(yàn)過(guò)程中選擇一定的間隔時(shí)間和在產(chǎn)品的最終有效期后進(jìn)行測(cè)試。

(12) 按照以上列出的步驟，提出書(shū)面試驗(yàn)方案，規(guī)定加速老化條件 ( 溫度、濕度、溫度周期、時(shí)間 )，時(shí)間框架，樣品大小，每個(gè)時(shí)間間隔規(guī)定的試驗(yàn)項(xiàng)目。應(yīng)該注意的是，由于多個(gè)試驗(yàn)組 ( 加速老化、大氣環(huán)境和對(duì)照組 ) 和多個(gè)試驗(yàn)時(shí)間間隔，以及試驗(yàn)樣品較多，應(yīng)對(duì)資源進(jìn)行合理計(jì)劃，以保證老化試驗(yàn)箱有足夠的老化空間、大氣環(huán)境儲(chǔ)存、人員和測(cè)試設(shè)備。

(13) 在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，從老化和對(duì)照組選擇樣品，對(duì)規(guī)定的項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。

(14) 采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)產(chǎn)品的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、比較 t- 檢驗(yàn)和 F- 檢驗(yàn)，以確定產(chǎn)品達(dá)到設(shè)計(jì)規(guī)定的要求或在每個(gè)試驗(yàn)間隔和對(duì)照相比符合要求。

結(jié)論

采用加速老化試驗(yàn)的簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案可以為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)獲得新產(chǎn)品的關(guān)鍵性能和有效期數(shù)據(jù)的重要手段。該方法獲得的結(jié)果具有保守性，也就是說(shuō)，加速老化試驗(yàn)的有效期和實(shí)時(shí)老化獲得的結(jié)果相比要短。另外，由于熱降解非實(shí)際發(fā)生的負(fù)面結(jié)果也會(huì)發(fā)生。應(yīng)該注意的是，這一方案是假設(shè)所有材料按照零級(jí)和一級(jí)反應(yīng)速率關(guān)系確定的，在整個(gè)研究的時(shí)間框架內(nèi)反應(yīng)物質(zhì)的提供是保持恒定的。

當(dāng)對(duì)降解反應(yīng)化學(xué)充分了解可以獲得更加可靠的結(jié)果，選擇中等的老化溫度可以使誤差因素降到最小，充分了解一些對(duì)升高溫度敏感的反應(yīng)物質(zhì) ( 如，抗氧化劑、自由基 )。值得注意的是在整個(gè)試驗(yàn)時(shí)間框架內(nèi)反應(yīng)速率是變化的，在一些情況下，建議采用多個(gè)試驗(yàn)溫度或其他加速老化試驗(yàn)方法。當(dāng)產(chǎn)品采用以前沒(méi)有進(jìn)行表征的材料時(shí)，建議也應(yīng)該采用其他的方法。采用任何加速老化試驗(yàn)方法，在沒(méi)有獲得實(shí)時(shí) / 大氣環(huán)境試驗(yàn)結(jié)果前都是有風(fēng)險(xiǎn)的。如論如何，設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方法提供的數(shù)據(jù)最終應(yīng)滿足產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求。